Cellular & Molecular Immunology | 于舒洋课题组揭露Tcf-1在T细胞初期发育与肿瘤产生进程中的阶段特同性调控
发布日期: 2021-09-02 阅读次数:   信息来源:瑞典1分彩

 

T淋巴细胞(T lymphocyte)来源于骨髓中的造血干/祖细胞。初期的淋系干/祖细胞进入胸腺后,顺次履历了CD4CD8的双阴DNDouble Negative)细胞,DPDouble Positive)细胞和成熟的CD4CD8单阳性SPSingle Positive)细胞发育阶段。DN胸腺细胞根据外表份子CD25CD44的抒发能够分别为DN1DN2DN3DN4四个初期分解阶段。胸腺细胞的初期发育的持续静态进程遭到多个旌旗灯号通路和多种转录因子的调控。主要的基因非常抒发会致使T细胞发育显现法式毛病、发育缺点,走向凋亡,乃至致使初期的T细胞恶性淋巴瘤的产生。

Tcf-1encode by Tcf7)作为一个主要的T细胞调理因子,不只在T细胞的分解发育中不可或缺,更是作为一个主要的肿瘤按捺因子确保T细胞沿着一般的轨迹发育,而不产生癌变。中国农业大学的于舒洋课题组一向努力于Tcf-1T细胞分解和发育中进程中的研讨。初期研讨发明Tcf-1满身敲除小鼠致使恶性肿瘤的产生并伴跟着Lef1的非常上调(Yu et al., Immunity, 2012)。20208xx日,该课题组于Cellular & Molecular Immunology杂志在线颁发了题为Exploring the stage-specific roles of Tcf-1 in T cell development and malignancy at single cell resolution的研讨论文,本研讨在后期研讨功效根本上,操纵多种敲除小鼠模子论述在T细胞发育的差别阶段缺失Tcf-1后研讨T细胞肿瘤产生的环境和相干机制。研讨发明在T细胞初期commitment之前的DN1阶段删除Tcf-1会致使T细胞肿瘤的产生,可是到了DN3发育阶段以后删除Tcf-1不会致使T细胞肿瘤的产生。本研讨还操纵单细胞测序开端说明了初期发育的T细胞缺失Tcf-1后的异质性和相干基因调控收集,对Tcf-1阶段性调控T细胞发育和肿瘤产生的机制停止了分解,这一研讨不只为T细胞初期发育供给了实际根本,也为临床上急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)的诊断和医治供给了新的视角。

该研讨经由进程利用Vav-Cre(造血干细胞阶段),Lck-CreDN2阶段),Cd4-CreDP阶段)东西鼠与Tcf7fl/fl小鼠配鼠,并且连系Tcf-1满身敲除小鼠模子,取得了多个阶段特同性缺失Tcf-1的小鼠模子。研讨职员经由进程对多种小鼠模子停止45周的察看,发明初期缺失Tcf-1(满身敲除或造血初期阶段敲除)的小鼠会显现严峻的T细胞淋巴瘤并具备较高异质性,而在较初期阶段缺失Tcf-1则不肿瘤的产生,是以证明了Tcf-1阶段特同性的调控T细胞发育和肿瘤产生;基于Tcf-1缺失致使T细胞发育进程中的高度异质性,该课题组利用单细胞测序技术对肿瘤产朝气制停止了摸索。研讨职员发明差别阶段缺失Tcf-1会致使的细胞具备差别的运气偏向,并且初期删除Tcf-1的两群细胞显现了较高成瘤潜能;同时连系Tcf-1ChIP-seqATAC-seq数据阐发,进一步发明了Tcf-1阶段特同性的直接连系或直接调控多种原癌基因的抒发,若是初期缺失Tcf-1会致使这些基因处于开启状况而不能实时封闭,从而增添了成瘤的危险。另外,研讨职员还成立了Tcf-1与人类T淋巴细胞白血病(T-ALL)之间的联系关系,发明了Tcf-1缺失致使的肿瘤在临床上与人类ETP –ALL具备较高的类似性,并具备类似的基因抒发纪律。

该研讨经由进程多种基因敲除小鼠模子连系单细胞测序阐发,对Tcf-1在初期T细胞发育和T细胞肿瘤产生进程中的功效和调控机制停止了深切摸索,并为临床相干疾病的诊疗供给了新的线索。中国农业大学于舒洋传授为该论文的通信作者,中国农业大学的研讨生王芳齐志红为该论文的配合第一作者。名目遭到科技部重点研发干细胞专项、国度天然科学基金和农业生物技术国度重点尝试室开放课题的帮助。

                  

 

 

原文链接:

http://www.nature.com/articles/s41423-020-00527-1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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